Genetik og depressioner

Bio Data og Big Data: Når biologiske informationer udsættes for Big Data-teknologi opstår der helt nye etiske dilemmaer

Nature Genetics udgav den 26. april 2018 resultatet af en meget omfattende undersøgelse af genetiske variationer hos mennesker med dyb depression (MDD = major depressive disorder). Mere end 200 forskere har deltaget i processen bag den videnskabelige artikel, som hævder at have identificeret i alt 44 genetiske modifikationer, der ”øger risikoen for depression”. Ikke mindre end 30 af disse modifikationer har hidtil været upåagtede.[1]

Big Data

Artiklen er en såkaldt metaanalyse; den bygger ikke på indsamling af nyt materiale, men anvender allerede indsamlede data fra forskellige tidligere undersøgelser. På den måde har forskergruppen kunnet arbejde med et meget stort materiale. Tilsammen repræsenterer de analyserede data det hele genom fra ikke mindre end 480.359 mennesker, og da hvert eneste menneske har 20.344 gener, kan enhver se, at den nye metaanalyse må indeholde ekstremt komplekse matematiske beregninger. Som kun bliver endnu mere komplekse af, at de forskellige undersøgelser, der her er bragt sammen, ikke har indsamlet deres materiale på nøjagtigt de samme indikatorer, hvorfor der selvsagt skal laves matematiske korrektioner for disse forskelle.

Med andre ord: Her har ikke så meget været anvendt molekylærbiologernes traditionelle cellemikroskopi, men komplicerede programkoder og meget stor computerkraft. Metaanalysen er et eksempel på Big Data-teknologi. Og i dette tilfælde rejser den to etiske problemstillinger:

Informeret samtykke

(1) For det første spørgsmålet om informeret samtykke.

Undersøgelsen kombinerer syv kohorter (datasæt) – indsamlet i Storbritannien, Island, Danmark og USA. Eksempelvis leverer en dansk kohorte kaldet iPSYCH2012 18.629 tilfælde af dyb depression og 17.841 kontrolpersoner, alle født i årene 1981-2005.[2] Det genetiske materiale er hentet i Statens Serum Institut, som siden 1981 har opbevaret blodprøver fra PKU-testen af alle nyfødte i ”Den Neonatale Screenings Blodbank”.

En islandsk kohorte fra det nu amerikansk ejede deCODE Genetics leverer 1.980 MDD-tilfælde og en kontrolgruppe på hele 9.536 personer til undersøgelsen. Og en amerikansk kohorte fra 23andMe leverer 75.607 MDD-tilfælde plus 231.747 kontrolpersoner.

Undersøgelsen er så stor, at det bliver for omfattende her at gengive listen over virksomheder, forskere, private og offentlige konsortier, der har bidraget med materiale og/eller analyse. Fra Danmark nævnes professor Anders D. Børglum fra Institut for Biomedicin ved Aarhus Universitet som en af de ledende forskere, men en snes andre danskere har også været involveret.

Foruden altså alle dem, der har lagt genomer til! Spørgsmålet er nemlig, hvilken etisk status man må tillægge det genkort, som NN eller PP i sin tid har fået fremstillet hos eksempelvis 23andMe eller hos deCODE Genetics med henblik på at kende sine egne dispositioner for hudkræft, brystkræft eller en helt fjerde sygdom. Man må formode, at NN og PP i sin tid har indgået en kontrakt med de pågældende selskaber, men forskningsartiklen oplyser intet herom. Må NN og PP’s data videregives til helt andre forskningsformål? Og hvordan med de 36.470 PKU-testede danskere i alderen 12-36 år? Er de indforståede med, at deres genomkort indgår i forskning med profit for øje? En del af de forskere, der deltager i den nye undersøgelse, er involveret med medicinalfirmaer som bl.a. Lundbeck og Pfizer – og hele undersøgelsen italesættes under overskriften, at opdagelsen af de 30 nye genindikatorer kan fremme bestræbelsen på at udvikle ny, ’skræddersyet’ medicin til depressionspatienter. Ny medicin!

Det handler ikke blot om indgåede kontrakter. Én ting er jura, noget ganske andet er etik. Kan det etisk forsvares at koble menneskers personlige geninformationer sammen med andre menneskers geninformationer i en kæmpestor ’data-pøl’, som forskere og virksomheder nu begynder at trawle for helt nye sammenhænge, som NN og PP aldrig har hørt om? For eksempel kommer visse data i den nye undersøgelse fra en tidligere undersøgelse af en gruppe Parkinsons-patienter. Andre data stammer fra et screeningsprogram for hudkræftpatienter, Og det er vel ikke helt sikkert, at QQ med hudkræft ville have sagt ja til at deltage i screeningsprogrammet, dersom hun vidste, at alle hendes genetiske data senere ville blive anvendt i en depressionsundersøgelse, ledet af både genetikere og psykiatere med stærk interesse i genetiske dispositioner for depression?

En større sag?

Mange mennesker vil utvivlsomt argumentere for, at en eventuel tilsidesættelse af den etiske fordring om informeret samtykke her sker i en større sags tjeneste. Dyb depression er en livsødelæggende tilstand, der kan påføre de ramte en lang række tab – tab af koncentration, af energi, af søvn, af livsglæde, af kærlighedsevne – og ifølge den psykiatriske litteratur forsøger op til 3 % af de ramte på et eller andet tidspunkt at begå selvmord. Hvert eneste menneskeliv er ubetaleligt, og det samme er på en måde livsglæden. Hvorfor så gå vildt meget op i hensynet til samtykke og personlig databeskyttelse?

Fordi det etiske ræsonnement er mere komplekst end som så. Når kravet om informeret samtykke spiller en så fremtrædende rolle i det lægeetiske kodeks (Helsinki-deklarationen), skyldes det erfaringerne fra Det Tredje Riges medicinske eksperimenter, som ifølge Nürnberg-domstolen havde karakter af forbrydelser imod menneskeheden. Det er selvfølgelig på meget stor afstand i dag. Men læren fra Nürnberg er, at ingen institution og intet menneske kan definere ”en større sags tjeneste”, som medfører retten til at disponere over et andet menneske imod dets udtrykkelige vilje.

Det kaldes autonomi og betragtes i vore dage som en nærmest hellig etisk norm. Desværre stritter normen bare imod de krav, som alle de nye Big Data-teknologier stiller, fordi man her har brug for at samkøre registre og meget store datamængder, hvor det i praksis ville være nærmest umuligt at indhente tilladelser fra alle involverede individer. Og det er måske der, hunden ligger begravet: Big Data synes at tilbyde ufatteligt store guldminer for dem, der kommer først. I dette tilfælde med den skræddersyede medicin. Så bliver det for dyrt at ”vente på” etikken.

Individet er unikt

(2) For det andet rejser også selve paradigmet om psykiatrisk genetik et betragteligt kompleks af etiske dilemmaer. Professor Cathryn Lewis fra Kings College London, medlem af Psychiatric Genomics konsortietsarbejdsgruppe om MDD og en af hovedforfatterne til artiklen i Nature Genetics, citeres i The Guardian for følgende:

“Tidligere tvillingestudier peger på, at en persons genmateriale kan forklare omkring 40 % af en depression, mens resten bestemmes af andre biologiske faktorer og af livets gang. Hvis mennesker rangordnes efter antallet af genetiske risikofaktorer for depression, de bærer rundt på, vil de ti procent i toppen have to-en-halv gange så mange chancer for at opleve depression som de ti procent i bunden.”[3]

Virkelig?! De fleste kender til familier, hvor bestemte sygdomme går igen i flere slægtled. Men hvordan bærer professor Lewis sig lige ad med at tælle til 40 % – og ikke i stedet til 30 % eller 50 %? Det kan hun kun gøre ved at antage en eller anden form for ligelinet genetisk determinisme[4], en direkte årsagssammenhæng. Og det er netop forskningsartiklens ærinde at kunne fastslå sådanne statistisk eksakte ”facts”.

Man skal bare huske på, at hvad undersøgelsens enorme datamængder dokumenterer, udelukkende er korrelationer (statistiske sammenfald), ikke årsagssammenhænge. Det er endnu ikke lykkedes nogen videnskabsmand at forklare, hvorfor en bestemt genetisk variant i givet fald skulle fremkalde en bestemt depressiv respons. Det antages, at nogle af de identificerede gensekvenser kan være bestemmende for neuronvæksten i visse hjerneområder eller for produktionen af serotonin. (Serotonin er en neurotransmitter, som depressive mennesker ofte har for lidt af). Men vi ved det ikke, og en direkte årsagssammenhæng fra gensekvens til neurologisk funktion er endnu ikke bevist.

Hertil kommer, at den nye forskningsartikel også peger på et betydeligt overlap mellem depression og andre mentale lidelser som angst, skizofreni og bipolare symptomer. Det svarer ganske til tidligere fund om, at bestemte genetiske afvigelser kan disponere for autisme, men også for ordblindhed, talblindhed og andre kognitive vanskeligheder. Så hvad er hvad? Vi taler i dag om ”autismespektrumforstyrrelser”, skal vi nu også til at tale om ”MDD-spektrumforstyrrelser”?

Tilmed nævner artiklen, at en genetisk disposition for depression i nogle tilfælde tilsyneladende også indebærer en disposition for overvægt. Er det mon så den genetiske disposition, der i disse tilfælde fremkalder depressionen? Eller kan det tænkes, at oplevelsen af at være overvægtig i en kultur, der dyrker perfektionistiske kropsidealer, også spiller ind?

Ligesom alle andre forskersamfund kæmper også den psykiatriske genetik for offentlig opmærksomhed, medvind i medierne og goodwill hos pengetanke og støttefonde. Men helt overordnet er disciplinens dilemma, at enhver mental tilstand er individuel. Vort livs historie er vores og kun vores. Ethvert menneskes glæder og sorger, eufori og depression er unik. Det gælder også meget svære lidelser som skizofreni og MDD.

Heroverfor står, at datadreven forskning altid bygger på et standardiseringsprincip, det kan ikke være anderledes. Big Data-teknologier kræver, at kvaliteter som sorg, melankoli, håb, lykkefølelse og tristhed defineres ved forskellige talværdier – ellers kan computerprogrammet ikke håndtere dem. På samme måde kan de 44 genvarianter kombineres i et antal klynger, som forskerne måske kan karakterisere forskelligt, men der vil altid være tale om abstraktioner – uden inddragelse af de virkelige menneskers familieforhold, forældres kærlighedsevne, søskendes betydning, individernes uddannelse, økonomiske forhold, etc.

På den måde kan det muligvis lade sig gøre at definere et antal MDD-varianter, som kan danne grundlag for et tilsvarende antal medicin-varianter. Så psykiaterne kan sige til deres patienter: NN, du lider af variant-18, du skal tage MDD-medicin No. 18 (fra Pfizer). PP, du lider af variant-9, du skal tage MDD-medicin No. 9 (fra Lundbeck). Og QQ, du lider af variant-2, så du skal tage MDD-medicin No. 2 (fra Orifarm). Osv.

Det lyder simpelt. Også alt for simpelt. Og, rent ud sagt … meget deprimerende!

Psykiatrisk genetik

Selve disciplinen psykiatrisk genetik blev i øvrigt – og ganske à propos temaet om informeret samtykke – grundlagt af den stærkt nazistiske psykiater Ernst Rüdin (1874-1952), en hovedarkitekt bag Det Tredje Riges program for racerenhed. I 1947 blev Rüdin på uforklarlig vis løsladt af den amerikanske besættelsesmagt, hvorefter han fik mulighed for at genoptage sit virke som leder af Max Planck-instituttet for psykiatri i München.

Til trods for, at han i Det Tredje Rige udformede programmer for massesterilisering og for eksperimentelle drab på både børn og voksne, anerkendes han stadig som én af den psykiatriske genetiks grundlæggere. Mange internationale forskere, ikke mindst amerikanere, besøgte instituttet i München, hvor paradigmet blev videreudviklet (og fremdeles er blevet det indtil vore dage).

Rüdin og hans virke er naturligvis fortid. Men selv om det erklærede formål med den nye, store undersøgelse fra Psychiatric Genomics konsortieter at kunne udvikle mere præcis (genetisk skræddersyet) medicin, er en form for forbedring (optimering) af vores samlede genmasse et uundgåeligt perspektiv i udforskningen af genetiske variationer. Og hvad er idealet for en sådan forbedring? Næppe spleen, lavt energiniveau, og hvad der ellers kendetegner MDD-patienter.

Man ser for sig, at vordende forældre, der allerede i 10. graviditetsuge gennem en blodprøve fra moderen kan få indsigt i hele det kommende barns genom, begynder at frasortere bærere af én af de 44 x genvarianter, som den nye metaanalyse har udpeget. Bare for en sikkerheds skyld.

Spørgsmålet om arvehygiejne (eugenik) præsenterer et ægte etisk dilemma. På den ene side står risikoen for en stadig mere forfinet perfektionsdyrkelse. På den anden side står genetisk belastede familiers overordentlig berettigede ønske om at slippe af med svære mentale lidelser. Dette dilemma burde forskerne forpligtes til at reflektere mere indgående over.


[1] Naomi R. Wray; Stephan Ripke; […] the major depressive Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium (2018), “Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression”. Nature Genetics, 26 April 2018. doi:10.1038/s41588-018-0090-3

[2] Omtalt I C B Pedersen; J Bybjerg-Grauholm et.al. (2028). “The iPSYCH2012 case–cohort sample: new directions for unravelling genetic and environmental architectures of severe mental disorders”. Molecular Psychiatry, Volume 23, p 6–14. Hvis læseren synes, at antallet af MDD tilfælde i 26 danske årgange er meget højt, kan jeg kun henvise til undersøgelsen.

[3] Ian Sample, “’Gene map for depression’ sparks hopes of new generation of treatments”, The Guardian, 26 April 2018.

[4] I genetikkens barndom arbejdede denne videnskab med en forudsætning kaldet ”det centrale dogme”, ifølge hvilken man nærmest kunne aflæse et menneskes ætiologi i dets genmasse. Det er man heldigvis for længst fået væk fra.

Seneste nyt fra TeknoEtik